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培唑帕尼,肾癌一线新选择

培唑帕尼——晚期肾细胞癌一线治疗新选择导读: 肾细胞癌是最常见的肾脏恶性肿瘤,30%的肾细胞癌在初诊时即已转移。晚期肾细胞癌患者对于放疗、化疗和细胞因子治疗均不敏感。随着对肿瘤生物学特性的深入了解,尤其是在血管内皮生长因子(VEGF)通路和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路在肾细胞癌发生发展中的作用得到明确后,靶向药物开始进入治疗领域,成为治疗晚期肾癌的有力武器。当前有9种靶向药物获美国食品与药物管理局(FDA)批准用于晚期肾细胞癌的治疗,培唑帕尼是其中一种口服的血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKI),其疗效和耐受性已得到多项重要临床研究的验证。本文将对这些研究证据进行综述。

1上市前临床研究——奠定培唑帕尼一线治疗地位

多中心、开放、非随机化、剂量探索的Ⅰ期临床研究对培唑帕尼治疗晚期实体肿瘤的安全性、药代动力学及有效剂量等展开研究,该研究共纳入63例实体肿瘤患者,其中包括12例肾癌患者。培唑帕尼的给药剂量从50 mg,3次/周递增至2000 mg,1次/日(QD)和300~400 mg, 2 次/日(BID)。结果显示,培唑帕尼800 mg,QD给药时达平均靶向峰浓度≥15 μg/ml(34 μmol/L)。培唑帕尼总体耐受性良好,对多种肿瘤组织有抗肿瘤活性。800 mg,QD是培唑帕尼适合的单药治疗剂量。

开放的Ⅱ期临床研究纳入225例晚期肾癌患者,其中155例(69%)患者未接受抗肿瘤治疗,70 例(31%)既往接受过一线细胞因子或贝伐珠单抗治疗。给予入组患者培唑帕尼(800 mg,QD)治疗。结果显示,培唑帕尼治疗的客观缓解率(ORR)达35%,中位缓解持续时间为68周,中位无进展生存期(PFS)达52周。培唑帕尼一般耐受性良好,最常见的不良事件是腹泻、疲劳和头发褪色。最常见的实验室异常为天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。综上,该项Ⅱ期研究体现了培唑帕尼良好的耐受性和持久的抗肿瘤活性。

VEG105192 研究是培唑帕尼用于晚期肾癌的全球Ⅲ期注册临床研究。该项随机、双盲、安慰剂对照、优效性研究纳入495例晚期透明细胞肾癌患者,随机(2︰1)接受培唑帕尼(800 mg,口服,QD)或安慰剂治疗。结果显示,与安慰剂组相比,培唑帕尼治疗组PFS得到显著提高(9.2个月对4.2个月),得到与既往Ⅱ期研究一致的结论。

培唑帕尼(800 mg,QD)组总体人群的PFS较安慰剂组(4.2个月)显著延长至9.2个月(P<0.0001);对于未经系统治疗的晚期肾细胞癌患者,培唑帕尼组的PFS可延长至11.1个月(安慰剂组2.8个月,P<0.0001);对于经细胞因子治疗亚组患者,培唑帕尼作为二线治疗的PFS优势同样显著(7.4 个月对4.2个月,P<0.001)。另外,培唑帕尼组的ORR也显著高于安慰剂组(30%对3%,P<0.001),其中位缓解持续时间更是长达59 周。培唑帕尼最常见的不良反应为腹泻、高血压和发色改变,肝酶升高是最常见的实验室检查异常。基于此研究数据,培唑帕尼于2009 年获FDA 批准用于晚期肾细胞癌治疗。

2COMPARZ研究——头对头比较证实,培唑帕尼与舒尼替尼疗效相似但耐受性更佳

同为多靶点VEGFR-TKI 的培唑帕尼与舒尼替尼,在既往与干扰素或安慰剂的比较研究中均已展示一线治疗肾细胞癌的PFS获益。不同研究数据的间接比较也表明,培唑帕尼和舒尼替尼治疗肾细胞癌的PFS 相似,但由于两者对治疗靶点的选择性差异,经培唑帕尼治疗者,发生疲劳、手足综合征、口腔炎和骨髓抑制的比例均低于舒尼替尼。

2013年发表于《新英格兰医学杂志》的COMPARZ研究是首项头对头对比培唑帕尼与舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌的疗效与安全性的Ⅲ期临床研究。该项随机、开放标签、非劣效性研究共纳入1110例既往未经全身治疗的局部晚期肾透明细胞癌患者,随机分入培唑帕尼800 mg/d持续给药方案组,或舒尼替尼50 mg/d给药4周、停药2周的6周治疗方案组。主要终点为独立评估的PFS,如果风险比(HR)的95%可信区间(CI)上限<1.25则达到非劣效性。次要终点包括OS、ORR、安全性和生活质量。在治疗的第6、12、18和24周进行1次病情评估,此后每12周评估1次。安全性评估在以6周为周期时,分别在第1周期的第1、14、28和42天,第2~9周期的第28和42天,第10周期开始的第42天进行。

结果显示,培唑帕尼与舒尼替尼的治疗效果并无显著差异,但安全性和生活质量更优。培唑帕尼治疗组独立评估的中位PFS与舒尼替尼相当(8.4个月对9.5个月),疾病进展或全因死亡的HR为1.05(95%CI 为0.90~1.22),达到非劣效性终点。次要终点方面,培唑帕尼治疗组ORR显著高于舒尼替尼(31%对25%,P=0.03)。中期分析OS 在培唑帕尼与舒尼替尼两个治疗组相当(28.4个月对29.3个月),培唑帕尼的死亡HR为0.91(95%CI为0.76~1.08)。并且无论是MSKCC评分为良好、中等,还是较差人群,两个治疗组相似的OS 表现具有一致性。

另外,培唑帕尼和舒尼替尼治疗组的中位持续治疗时间相当(8.0个月对7.6 个月),但安全性表现却不尽相似。与培唑帕尼相比,舒尼替尼治疗组有更多患者发生疲劳(63%对55%)和手足综合征(50%对29%)。经舒尼替尼治疗后,发生任何级别或3~4级白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血等血液学异常的患者比例也相对更高。而培唑帕尼治疗组血液学检查的波动幅度小于舒尼替尼,但发生ALT升高和高胆红素血症的患者比例高于舒尼替尼。与药物相关的致命性毒副反应在舒尼替尼治疗组有8例发生,而培唑帕尼组仅有3例。

在治疗最初6个月进行的健康相关生活质量评估显示,14项条目中有11项(P 值均<0.05)支持培唑帕尼优于舒尼替尼,尤其是培唑帕尼组的患者受疲劳、口咽疼痛、手脚疼痛的影响更少。COMPARZ研究提示,培唑帕尼与舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌的疗效并无差异,但从安全性和生活质量角度考虑,培唑帕尼是更为适合的靶向治疗选择。

3COMPARZ研究亚洲亚组分析——对中国肾癌患者更具指导意义

COMPARZ 研究入组的1110例受试者中,有367例来自亚洲,其中207例来自中国大陆。既往发现,多激酶血管生成抑制剂的安全性与人种相关,如疲劳等非血液学毒性的发生率在种族间无明显差异,但亚裔患者3~4级血液学不良反应的发生率则较非亚裔患者要高。对COMPARZ研究入组的亚洲患者进行的亚组分析结果显示,亚洲人群经培唑帕尼或舒尼替尼治疗的PFS也无显著统计学差异(8.4个月对11.1个月,HR=1.07,95% CI 为0.81~1.42),且无论是经培唑帕尼,还是经舒尼替尼治疗,亚洲人群的PFS获益与北美或欧洲人群是一致的。但亚洲人群发生血液学毒性、高血压、手足综合征、肝功能检测升高和蛋白尿的几率较高。其中,肝功能检测升高多见于培唑帕尼治疗者,而舒尼替尼治疗者更多发生手足综合征和血液学毒性,这点与北美或欧洲人群也是一致的。不同的是,亚洲人群较少发生消化道不良反应或头痛。

与既往很多靶向药物的临床研究缺乏亚洲受试者所不同,COMPARZ全球研究纳入1/3的亚洲患者和18%的中国患者,其亚组结果更贴近中国人群特点,对中国临床实践也更具借鉴意义。

4PISCES 研究——相比舒尼替尼,患者和医生更倾向使用培唑帕尼

当靶向药物疗效相当时,患者的治疗偏好成为决定临床选择的重要依据。PISCES 研究采用创新性的偏好问卷形式评估了患者对靶向药物的选择倾向。

该项随机、双盲、对照、交叉研究共纳入169例未经治疗的晚期肾细胞癌患者,随机分组,其中一组患者先使用10 周舒尼替尼,2周洗脱,再更换为培唑帕尼6周方案治疗,另一组顺序相反。通过问卷方式评估患者的生活状态及治疗偏好。结果显示,研究中大部分患者(70%)和医生(61%)倾向于选择培唑帕尼,仅22%的患者和22%的医生倾向使用舒尼替尼,8%的患者和17%的医生无任何偏好。

患者偏好培唑帕尼主要因为其不良反应轻、较少疲劳发生、生活质量更佳。两种靶向药物所体现的不良反应情况与既往研究一致,就影响生活质量的疲劳、手足疼痛、口腔咽喉疼痛等而言,培唑帕尼优于舒尼替尼。此外,培唑帕尼的各类血液学毒性反应也低于舒尼替尼,但肝酶升高的比例高于后者。PISCES 研究最终表明,从患者角度考虑,在疗效相当的前提下,一线使用培唑帕尼的耐受性和生活质量均优于舒尼替尼。

小结
在个体化治疗时代,治疗选择成为一门独特的艺术。患者的临床需求不再局限于治疗效果,对耐受性、安全性,甚至生活质量的关注也上升至重要的地位。首项头对头比较培唑帕尼与舒尼替尼的COMPARZ研究表明,两种VEGFR-TKI的疗效并无显著差异,但从患者的安全性和生活质量角度考虑,培唑帕尼是追求更高综合获益的靶向治疗选择。
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