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培唑帕尼,治疗软组织肉瘤

软组织肉瘤(STS)是一类来源于间叶组织异质性很高的实体瘤,发病率约为 4~5 /10万。STS的病理亚型有50多种,各种亚型的临床病理特征、化疗敏感性和预后也不尽相同。较常见的依次是恶性纤维组织细胞瘤(多形性未分化肉瘤)、胃肠道间质瘤(GIST)、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和恶性外周神经鞘膜瘤等。肢体的STS转移部位大多在肺部,而腹腔内的STS一般转移到肝脏和腹膜,不同解剖学部位的STS治疗和预后也不同。 因此, STS的治疗具有复杂性和挑战性, 指南建议多数STS患者最好经过多学科会诊。
手术是STS目前最主要的治疗手段,对于不能手术或晚期患者则应考虑内科治疗,主要为化疗和分子靶向药物治疗。多柔比星(阿霉素,ADM)和异环磷酰胺(IFO)是化疗的两大基石。除了特定的STS外,含ADM的化疗方案是大多数STS最主要的一线治疗方案。与单药阿霉素相比,ADM+IFO两药联合以及其他含阿霉素的联合化疗虽然不能显示出总生存优势, 但可以提高客观缓解率(ORR)和延长无进展生存期(PFS)。因此,对于年龄小于60岁、PS评分好、期望迅速缓解症状、尽快缩小肿瘤以争取手术机会的患者,可以推荐含ADM的联合治疗方案。但须注意联合治疗的药物不良反应并及时处理。
目前,一线治疗失败的患者无标准二线治疗方案。可以选择吉西他滨+多西他赛、培唑帕尼等或加入临床试验。
培唑帕尼能抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR-1、2 和 3)、PDGFR-α和β、成纤维细胞生长因子受体(FGFR1 和 3)、干细胞因子受体(c-Kit)、白细胞介素 2 受体诱导的 T 细胞激酶(ITk)、白细胞特异蛋白酪氨酸激酶(Lck)和跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-fms)。其中,培唑帕尼主要通过抑制VEGFR-2而发挥作用,VEGFR-2是关键性血管生成信号,在肿瘤的血管生成和发生发展中具有重要作用。
培唑帕尼的安全性和有效性主要是在PALETTE 的 III 期临床试验中被证明的。基于这项研究,FDA批准了培唑帕尼用于晚期或不能手术的除脂肪肉瘤外的STS的二线治疗。 该试验入组了 369 例之前接受过治疗的进展期STS患者。其中,99%入组的患者接受过蒽环类化疗,56%的患者接受过二线治疗,此外还纳入了以往接受过四线化疗的患者。患者以2︰1的比例被随机分配到培唑帕尼组和安慰剂对照组。结果显示:与安慰剂相比,标准化疗失败的患者在使用培唑帕尼后PFS显著改善(4.6 vs 1.6个月;P<0.0001),达到了预期研究目标。虽然部分缓解率(PR)较低(6% vs0), 但肿瘤稳定的患者较多(67% vs 38%)。研究发现, PS 0~1分、肿瘤级别低、基线HB正常是较好的预后因素, TP53突变型可能是较好的预后因素,但须后续研究进一步证实。
培唑帕尼最常见的不良反应是疲劳、腹泻、恶心、体重减轻、高血压、转氨酶升高、食欲不振和肤色毛发改变。罕见的不良反应有血栓、气胸、左室射血分数降低。
 此外,培唑帕尼和阿霉素对比的一线治疗Ⅱ期临床研究正在进行中,培唑帕尼和mTOR抑制剂联合、和组蛋白去乙酰化酶抑制剂联用的临床试验也正在进行中,期待后续可以获得良好疗效。
培唑帕尼是第一个用于肉瘤的广谱抗血管生成药物,对STS的治疗具有重要的临床意义。以往基础研究提示,VEGF和PDGF在STS患者的组织表达与STS的病理级别和预后密切相关。PALETTE研究证明了抗血管生成治疗对STS患者的有效性,实现了理论与临床实践的统一,为该类疾病的治疗带来了新希望。
临床经验,培唑帕尼对部分中国STS患者是有效的,疗效和国外的研究相当。有部分患者应用培唑帕尼治疗后,肿瘤出现缩小或稳定。还有些化疗无效的患者,服用培唑帕尼后肿瘤得到了控制, 为患者争取到了一定的时间。 且培唑帕尼为口服药物,患者服用方便。 

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